Sphingosine: sintesis, struktur, fungsi dan penyakit

Sphingosine adalah alkohol amino kompleks yang sangat penting, karena merupakan prekursor komponen sphingolipid secara umum. Fosfolipid atau sphingolipid kompleks yang paling relevan adalah sphingomyelin dan glycosphingolipid. Ini memenuhi fungsi spesifik dalam konservasi struktur membran sel saraf, yang memungkinkan untuk memenuhi fungsinya.

Semua sphingolipid memiliki kesamaan bahwa mereka dibentuk dengan zat dasar yang sama, yaitu ceramide, yang dibentuk oleh sphingosine plus Acetyl CoA, oleh karena itu disebut juga N-acylesphingosine.

Dalam fosfolipid kompleks, sphingomyelin adalah salah satu yang paling penting dan berlimpah di otak dan jaringan saraf. Ini terutama ditemukan sebagai konstituen dari selubung mielin yang menutupi saraf.

Sedangkan glycosphingolipid adalah sphingolipid yang mengandung glukosa. Di antara yang paling menonjol adalah cerebroside (galactocerebroside dan glucocerebroside) dan gangliosides. Yang terakhir ini campur tangan dalam transmisi impuls saraf, karena mereka sesuai dengan ujung saraf.

Ada juga yang lain, seperti globidos dan sulfatides, yang merupakan bagian dari membran plasma seluruh organisme, menjadi penting sebagai reseptor membran.

Sintesis

Sphingosine aminoalkohol disintesis dalam retikulum endoplasma. Proses sintesis terjadi sebagai berikut:

Serine asam amino, setelah diaktifkan dengan mengikat dengan piridoksal fosfat dengan adanya ion mangan, berikatan dengan palmitoyl-CoA untuk membentuk 3-ketoesphinganine. Reaksi ini melepaskan CO ₂ .

Sphingosine terbentuk setelah dua tahap pereduksi. Enzim 3-ketoesphinganine reductase mengintervensi yang pertama. Reaksi ini menggunakan NADPH sebagai donor H +, membentuk dihydrosphingosine.

Pada tahap kedua, enzim sphinganine reductase bekerja dengan partisipasi flavoprotein, di mana sphingosine diperoleh.

Di sisi lain, sphingosine dapat disintesis oleh katabolisme sphingolipid. Misalnya, ketika sphingomyelin dihidrolisis, asam lemak, asam fosfat, kolin dan sphingosine dihasilkan.

Struktur

Nama kimia dari aminoalkohol sphingosine adalah 2-amino-4-octadecene-1, 3-diol. Struktur kimianya dapat digambarkan sebagai rantai hidrokarbon yang terdiri dari total 18 karbon, dengan gugus amino dan alkohol.

Fungsi

Sphingosine

Dalam kondisi normal, sphingosine yang dihasilkan oleh katabolisme sphingolipid digunakan kembali untuk pembaruan dan pembentukan sphingolipid baru.

Sphingosine melakukan intervensi dalam proses regulasi metabolisme seluler yang terkait dengan jalur pensinyalan lipid, sebagai mediator ekstraseluler, yang bekerja pada protein kinase C, yang mengontrol enzim yang terlibat selama proses pertumbuhan dan kematian sel.

Ini juga bertindak sebagai utusan intraseluler kedua. Zat ini mampu menghentikan siklus sel, mendorong sel untuk memprogram kematian sel atau apoptosis.

Karena fungsi ini, ia telah membangkitkan minat para peneliti sebagai terapi kanker, bersama dengan faktor nekrosis tumor α.

Peningkatan degradasi sphingomyelins menyebabkan akumulasi sphinganine dan sphingosine (basis sphingoid). Zat-zat ini dalam konsentrasi tinggi menghambat berfungsinya membran sel.

Akumulasi sphingosine ini dapat terjadi dalam kasus keracunan dengan konsumsi biji-bijian yang terkontaminasi dengan fumonisin, jenis mikotoksin yang dihasilkan oleh jamur dari genus Fusarium selama penyimpanan.

Fumonisin menghambat enzim ceramide synthetase, yang menghasilkan pembentukan ceramide (N-asil sphingosine).

Pada saat yang sama tidak memungkinkan sintesis sphingomyelin, oleh karena itu sphingosine bersama dengan konsentrat sphinganine terlalu banyak, menghasilkan efek samping.

Berasal dari sphingosine (sphingosine 1-phosphate)

Dari fosforilasi sphingosine oleh dua enzim (sphingosine kinase 1 dan sphingosine kinase 2), turunannya yang disebut sphingosine 1-fosfat terbentuk.

Sphingosine 1-fosfat memiliki efek berlawanan dengan prekursornya. Ini merangsang pertumbuhan sel (mitogenik) mencegah bahkan tindakan apoptosis dari beberapa obat yang digunakan dalam terapi melawan kanker, yaitu aksinya adalah antiapoptotik.

Zat ini telah ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam berbagai proses keganasan dan jaringan tumor. Selain itu, ada ekspresi yang berlebihan dari reseptor zat lipid ini.

Di sisi lain, sphingosine 1-fosfat bersama-sama dengan ceramide 1-fosfat berperan dalam regulasi sel imun, mengikat reseptor spesifik yang ada dalam sel tersebut.

Khususnya limfosit menghadirkan reseptor jenis ini, tertarik oleh kehadiran sphingosine 1-fosfat. Sedemikian rupa sehingga limfosit meninggalkan ganglia, pergi ke getah bening dan kemudian ke sirkulasi.

Kemudian mereka berkonsentrasi pada tempat sphingolipid disintesis dan ini adalah bagaimana mereka berpartisipasi dalam proses inflamasi.

Setelah limfosit berikatan dengan zat melalui reseptornya dan menginduksi respons seluler, mereka menginternalisasi reseptor, baik untuk mendaur ulang atau menghancurkannya.

Tindakan ini diamati oleh para peneliti, yang telah mengembangkan zat yang mirip dengan sphingosine 1-fosfat untuk menempati reseptor spesifik, untuk merangsang internalisasi dan penghancuran reseptor, tanpa menyebabkan aktivasi seluler dan dengan demikian mengurangi respon imun.

Jenis zat ini sangat berguna sebagai terapi imunosupresif pada penyakit autoimun seperti multiple sclerosis.

Penyakit yang disebabkan oleh defisiensi sphingosine

Lipogranulomatosis Farber atau penyakit Farber

Ini adalah penyakit langka dengan karakter herediter resesif autosom, sangat jarang, dengan hanya 80 kasus yang dilaporkan di seluruh dunia.

Penyebab penyakit ini adalah mutasi gen ASAH1 yang mengkode enzim asam lysosomal ceramidase. Fungsi enzim ini adalah untuk menghidrolisis ceramide dan mengubahnya menjadi sphingosine dan asam lemak.

Kurangnya enzim menyebabkan akumulasi ceramide, suatu kekurangan yang memanifestasikan dirinya pada bulan-bulan pertama kehidupan (3 - 6 bulan). Penyakit ini tidak bermanifestasi dengan cara yang sama pada semua individu yang terkena, mengamati kasus-kasus ringan, sedang dan berat.

Kasus-kasus ringan memiliki harapan hidup yang lebih lama, mencapai usia remaja dan bahkan dewasa, tetapi bentuk yang parah selalu berakibat fatal pada awal kehidupan.

Di antara manifestasi klinis yang paling sering dari penyakit ini adalah: suara serak yang parah karena keterlibatan dalam laring yang dapat menyebabkan aphonia karena peradangan pita suara, dermatitis, deformasi kerangka, nyeri, peradangan, kelumpuhan, kerusakan neurologis atau keterbelakangan mental.

Pada kasus yang parah, mungkin disertai dengan hidrops janin, hepatosplenomegali, kelesuan, dan infiltrasi granulomatosa di paru-paru dan organ sistem retikuloendotelial seperti limpa dan hati, dengan harapan hidup yang sangat singkat.

Untuk kasus dengan harapan hidup lebih lama tidak ada pengobatan khusus, hanya gejalanya yang diobati.