Zellweger Syndrome: Gejala, Penyebab, Pengobatan

Sindrom Zellweger, juga dikenal sebagai sindrom Cerebro-Hepato-Renal, adalah jenis patologi metabolisme yang diklasifikasikan dalam penyakit peroxisomal (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz dan Roels, 2003).

Penyakit ini ditandai oleh proses abnormal atau akumulasi berbagai senyawa, asam phytanic, kolesterol atau asam empedu, di berbagai bidang seperti otak, hati atau ginjal (Rumah Sakit Sant Joan de Déu, 2016).

Secara klinis, sindrom Zellweger didefinisikan oleh penyajian berbagai tanda dan gejala medis yang terkait dengan anomali dan malformasi wajah, hepatomegali dan disfungsi neurologis yang parah (Rodillo et al., 1996).

Selain itu, asal etiologis penyakit ini ditemukan pada anomali genetik yang menghasilkan produksi atau aktivitas peroksisom yang kurang. Komponen seluler dengan peran penting dalam metabolisme berbagai zat biokimia dalam tubuh kita (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo dan Pérez-Cerdá, 2016).

Mengenai diagnosis sindrom Zellweger, di samping pemeriksaan fisik dan identifikasi manifestasi klinis, itu termasuk berbagai tes laboratorium: analisis biokimia, studi histologis, neuroimaging, ultrasound, elektroensefalografi, eksplorasi ophthalmological, analisis fungsi jantung, dll. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz and Roels, 2003).

Studi eksperimental yang sedang berjalan belum berhasil mengidentifikasi obat untuk sindrom Zellweger. Semua intervensi terapeutik didasarkan terutama pada pengobatan simtomatik dan paliatif (Rumah Sakit Sant Joan de Déu, 2016).

Dalam sebagian besar kasus, orang yang terkena sindrom Zellweger biasanya tidak melebihi 2 tahun kehidupan, karena komplikasi medis penting yang terlibat.

Karakteristik sindrom Zellweger

Sindrom Zellweger adalah kelainan bawaan asal genetik yang diklasifikasikan dalam apa yang disebut penyakit peroxisomal atau gangguan biogenesis peroxisome (Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke, 2016).

Gangguan atau penyakit peroxisomal merupakan kelompok luas patologi metabolik yang disebabkan oleh kelainan pembentukan atau fungsi peroxisome (Rumah Sakit Sant Joan de Déu, 2016):

Peroksisom adalah organel seluler yang mengandung protein beragam interior yang bertugas untuk merealisasikan berbagai fungsi metabolisme, seperti degradasi atau sintesis zat biokimia.

Senyawa organel atau seluler ini, dapat ditemukan di hampir semua jaringan tubuh, namun lebih umum mendominasi di daerah otak, ginjal atau hati.

Selain itu, mereka dapat dibentuk oleh pembelahan dan penggandaan sel yang ada atau dengan proses proliferasi baru, disintesis oleh berbagai protein yang terletak di inti sel.

Oleh karena itu, biogenesis atau produksi peroksisom dipengaruhi oleh aktivitas berbagai protein, yang dikodekan pada tingkat genetik oleh sekitar 16 gen yang berbeda, yang perubahannya dapat menyebabkan anomali penting dalam senyawa seluler ini.

Dalam kasus sindrom Zellweger, ada kelainan dalam biogenesis peroksisom yang menghasilkan akumulasi patologis berbagai senyawa yang beracun atau belum terdegradasi dengan benar.

Analisis biokimiawi yang dilakukan dalam bidang penelitian sindrom Zellweger telah menunjukkan konsentrasi asam fitat, asam poli-tak jenuh, asam dalam kolesterol urin, asam empedu, dll.

Selain itu, jenis perubahan ini juga dapat memiliki dampak signifikan pada sintesis plasmogen, suatu zat dasar dalam perkembangan otak.

Akibatnya, orang yang terkena sindrom Zellweger menghadirkan berbagai gejala neurologis, kelainan cranio-wajah, perubahan ginjal dan hati yang sangat membahayakan kelangsungan hidup mereka (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz, dan Roels)., 2003).

Penyakit ini pada awalnya dideskripsikan oleh Hans Zellweger (1964) dari siapa ia mendapatkan namanya dan kelompok kerjanya (Valdez Geraldo et al., 2009).

Dalam laporan klinisnya, Zellweger merujuk pada dua pasien saudara kandung yang status klinisnya ditandai dengan kegagalan multifungsi, terkait dengan tidak adanya peroksisom.

Selanjutnya, pada tahun 1973, Goldfischer dan rekan menemukan tidak adanya organel seluler ini pada tingkat spesifik di ginjal dan hati (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Saat ini, sindrom Zellweger didefinisikan sebagai salah satu varian paling serius dari penyakit peroxisomal, yang karakteristik klinisnya akan menyebabkan kerusakan sistematis pada orang yang terkena (Braverman, 2012).

Statistik

Sindrom Zellweger dianggap sebagai patologi langka, jarang pada populasi umum (Genetika Home Reference, 2016).

Studi statistik telah menunjukkan perkiraan kejadian satu kasus per 50.000 orang (Genetics Home Reference, 2016).

Mengenai karakteristik sosiodemografi yang terkait dengan prevalensi penyakit ini, penelitian saat ini belum menemukan insiden yang lebih tinggi terkait dengan jenis kelamin, asal geografis atau milik kelompok etnis dan / atau ras tertentu (National Organization for Rare Disorders, 2013) ).

Meskipun demikian, beberapa penulis seperti (Braverman, 2012), menunjukkan adanya prevalensi diferensial yang terkait dengan berbagai negara:

Amerika Serikat: 1 kasus untuk setiap 50.000 penduduk.
Jepang: 1 kasus per 500.000 penduduk.
Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 kasus untuk setiap 12.000 penduduk.

Selain itu, dalam banyak kasus patologi ini tetap tidak terdiagnosis karena perkembangannya yang cepat dan mortalitas yang tinggi, sehingga data statistik mengenai prevalensinya dapat diremehkan (National Organization for Rare Disorders, 2013).

Tanda dan Gejala

Karakteristik klinis sindrom Zellweger akan diklasifikasikan ke dalam beberapa kelompok: perubahan kraniofasial, perubahan neurologis dan anomali hati / ginjal (Genetika Rumah Referensi, 2016, Organisasi Nasional untuk Gangguan Langka, 2013).

Gangguan kraniofasial

Banyak orang dengan sindrom Zellweger memiliki fenotip wajah atipikal yang ditandai oleh:

Dolichocephaly : struktur kranial global dapat menyajikan struktur abnormal, ditandai oleh perpanjangan daerah anterior dan posterior.
Penampilan wajah yang rata : secara umum, semua struktur yang membentuk wajah biasanya menunjukkan perkembangan yang buruk. Dalam hal ini, mereka cenderung lebih kecil dari normal atau, sebaliknya, mereka berkembang tidak lengkap. Hasilnya, sensasi visual adalah perataan area wajah.
Flat occipital: bagian belakang kepala, yang terletak di antara bagian akhir dari tengkorak dan leher, dapat berkembang dengan buruk, sehingga menimbulkan konfigurasi yang tidak rata.
Dahi yang lebar, lebar, dan lebar : secara umum, ukuran total dahi atau area depan tengkorak biasanya lebih besar dari biasanya, menunjukkan tonjolan yang signifikan.
Akar hidung lebar: struktur tulang hidung biasanya berkembang dengan volume lebih tinggi dari normal atau diharapkan, sehingga biasanya memiliki penampilan yang luas dan kuat. Selain itu, adanya saluran hidung terbalik biasanya merupakan karakteristik yang paling sering terjadi pada sindrom ini.
Anomali oftalmologis: lubang okuler biasanya tidak jelas. Selain itu, perkembangan patologi kornea sering terjadi. Banyak individu yang terkena mungkin telah secara signifikan mengurangi kapasitas visual.
Micrognathia: dalam hal ini, dagu dan struktur rahang lainnya cenderung berkembang dengan volume yang berkurang, sehingga menimbulkan perubahan gigi oral dan sekunder lainnya.
Malformasi pin pendengaran : telinga biasanya terlihat cacat atau dengan perkembangan yang sangat kurang. Dalam hal ini, tidak hanya menghasilkan malformasi estetika, tetapi mungkin ada banyak kasus berkurangnya pendengaran.
Kelainan oral: dalam hal struktur internal mulut, sering terjadi sumbing palatal.
Kelebihan kulit : khususnya, adalah umum untuk mengidentifikasi kelebihan kulit yang signifikan di leher.

Perubahan neurologis

Patologi yang terkait dengan struktur dan fungsi sistem saraf biasanya merupakan gejala paling serius dari sindrom Zellweger.

Secara umum, komplikasi medis neurologis terutama disebabkan oleh perubahan migrasi neuronal, kehilangan atau cedera selubung mielin (demielinisasi) dan atrofi signifikan dari materi putih (leukodistrofi).

Akibatnya, juga dimungkinkan untuk mengamati perkembangan makrosefali (peningkatan abnormal dari perimeter kranial) atau mikrosefali (pengurangan signifikan dari perimeter kranial).

Oleh karena itu, beberapa komplikasi sekunder dari perubahan neurologis ini ditandai dengan adanya:

Kejang: Anomali struktural dan fungsional di tingkat otak dapat menghasilkan aktivitas listrik neuron yang kurang dan tidak sinkron. Oleh karena itu, ini dapat menyebabkan penderitaan episode berulang dari kejang otot yang tiba-tiba dan tidak terkendali, kekakuan otot atau periode ketidakhadiran.
Otot hipotonia : secara umum, kelompok otot cenderung memiliki nada yang berkurang dan tidak fungsional yang membuatnya sulit untuk melakukan semua jenis aktivitas motorik.
Kehilangan pendengaran dan penglihatan : selain malformasi aditif dan oftalmologis, ada kemungkinan bahwa ada perubahan kapasitas visual dan pendengaran sekunder untuk anomali neurologis, seperti cedera terminal saraf tepi.
Kecacatan intelektual : anomali neurologis multipel biasanya melibatkan perkembangan intelektual dan kognitif yang sangat terbatas.

Kelainan hati dan ginjal

Meskipun memiliki insiden yang lebih ringan, dibandingkan dengan tanda-tanda yang dijelaskan di atas, beberapa sistem seperti ginjal atau hati juga dapat terganggu secara signifikan:

Splenomegali : limpa dan struktur yang berdekatan dapat tumbuh lebih dari biasanya, sehingga menimbulkan anomali fungsional yang berbeda.
Hepatomegali : hati biasanya berkembang secara tidak normal, mencapai ukuran normal yang lebih besar atau yang didukung oleh struktur tubuh.
Sirosis : karena perubahan metabolisme, ada kemungkinan bahwa penyimpanan abnormal dan patologis bahan lemak terjadi di hati.
Ikterus : seperti pada kasus lain, defisiensi metabolik dapat menyebabkan adanya kadar bilirubin yang tinggi dan abnormal dalam darah, menghasilkan warna kuning pada tingkat kulit dan okular.

Penyebab

Seperti yang kami tunjukkan dalam deskripsi awal, sindrom Zellweger berawal pada biogenesis defisiensi peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo, dan Pérez-Cerdá, 2016).

Namun, mekanisme metabolisme anomali ini menemukan penyebab etiologisnya dalam perubahan genetik.

Secara khusus, berbagai penelitian telah datang untuk mengidentifikasi mutasi spesifik dalam berbagai gen, sekitar 14-16 (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo dan Pérez-Cerdá, 2016).

Meskipun tidak semua fungsi gen ini diketahui secara pasti, mereka telah diamati memainkan peran penting dalam pembentukan instruksi biokimia untuk produksi sekelompok protein yang disebut peroxin (Genetics Home Reference, 2016).

Jenis protein ini adalah komponen dasar dalam pembentukan organel seluler yang disebut peroksisom (Genetics Home Reference, 2016).

Akibatnya, mutasi genetik ini dapat menyebabkan perkembangan yang kurang dari biogenesis peroksisom dan karena itu dari aktivitas fungsional mereka (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnosis

Sindrom Zellweger dapat didiagnosis selama kehamilan atau dalam tahap pasca-kelahiran.

Dalam kasus diagnosis prenatal, USG kontrol kehamilan dapat menunjukkan berbagai kelainan yang kompatibel dengan patologi ini, seperti retardasi pertumbuhan intrauterin atau malformasi kraniofasial.

Namun, penting untuk melakukan analisis biokimia melalui pengambilan sampel darah dan pengambilan sampel vili korionik untuk menentukan adanya kelainan metabolisme asal genetik.

Di sisi lain, dalam kasus diagnosis pascanatal, pemeriksaan fisik menawarkan temuan klinis yang cukup untuk mengkonfirmasi keberadaannya, meskipun berbagai tes dilakukan untuk menyingkirkan jenis patologi lainnya.

Beberapa tes laboratorium yang digunakan dalam diagnosis didasarkan pada pemeriksaan histologis dan biokimia atau tes neuroimaging (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz dan Roels, 2003).